Candida ist eine Gattung von Hefepilzen (Sproßpilen), die als opportunistische Pathogene beim Menschen auftreten. Sie sind Teil der normalen Schleimhautflora (z. B. im Mund, Darm, Genitaltrakt), können jedoch bei gestörter Immunabwehr oder Dysbiose infektiös werden.

Wichtige Arten

• Candida albicans: Häufigster Erreger von Kandidosen; bildet Pseudohyphen, Keimschläuche
• Candida glabrata: Weniger virulent, aber oft azolresistent
• Candida krusei, Candida tropicalis, Candida parapsilosis: Relevanz in nosokomialen Infektionen
• Candida auris: Emerging pathogen mit hoher Resistenz und Ausbruchsrisiko

Pathophysiologie

• Transition von Hefeform zu invasiven Pseudohyphen (v. a. C. albicans)
• Adhäsion an Epithel, Biofilmbildung, Enzymsekretion (Proteasen, Phospholipasen)
• Immunevasion durch Maskierung von β-Glucanen (z. B. durch Mannan)

Klinische Relevanz

• Mukokutane Kandidosen: Mundsoor, Vulvovaginitis, Windelsoor
• Invasive Kandidose: z. B. Candidämie, Candida-Endokarditis, Peritonitis – v. a. bei Intensivpatienten, Neutropenie
• Diagnostik: Mikroskopie, Kultur, PCR, β-D-Glucan-Test, Keimschlauchtest (nur C. albicans)
• Therapie: Fluconazol, Echinocandine, Amphotericin B (abhängig von Spezies und Resistenzlage)

Eigenschaft	Details
Gen-Standort	Chromosom 9p21
Kodierte Proteine	p16INK4a: Hemmt CDK4/6, blockiert den Zellzyklus (G1/S-Übergang). p14ARF: Stabilisiert p53 durch Hemmung von MDM2.
Funktion	Tumorsuppressor, Zellzyklusregulation, Apoptoseförderung.
Assoziierte Tumoren	Melanom, Pankreaskarzinom, Glioblastom, Kopf-Hals-Karzinom, u. a.
Familiäres Risiko	Keimbahnmutationen bei familiärem Melanomsyndrom und erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko.
Mutationen	Deletionen, Punktmutationen oder epigenetische Inaktivierung in vielen Tumorarten.
Diagnostische Bedeutung	Marker für Tumorprogression und familiäres Melanom.
Therapeutische Relevanz	Ziel bei CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib zur Zellzykluskontrolle.

CDX2 ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, der eine zentrale Rolle in der Differenzierung und Homöostase des intestinalen Epithels spielt. Es dient als wichtiger immunhistochemischer Marker zur Identifikation gastrointestinaler Tumoren und zeigt eine nukleäre Färbung.

Expression in Tumoren

• CDX2-positiv:
  • Kolorektale Karzinome (CDX2+, CK20+, CK7- (Rektum 70% CK7+))
  • Magenkarzinome (CDX2+/-, CK20+, CK7+/-, MUC5AC+)
  • Dünndarmkarzinome (CDX2+, CK20+, CK7-)
  • Muzinöse Ovarialkarzinome (CDX2+, CK20+, CK7+)
• CDX2-negativ:
  • Lungenkarzinome (CDX2-, CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CDX2-, CK7+, GATA3+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CDX2-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CDX2-, CK7-, NKX3.1+, PSA+)
  • Urothelkarzinome (CDX2-, CK20+, CK7+, GATA3+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker zur Identifikation gastrointestinaler Tumoren
• Kombiniert mit CK20 zur Abgrenzung von anderen Adenokarzinomen
• Ergänzung durch weitere Marker wie GATA3 (urotheliale Tumoren, Mammakarzinome) und TTF-1 (pulmonale Tumoren)

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die immunologische Kontrollpunkte blockieren und dadurch die T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen Tumorzellen verstärken. Sie werden in der Onkologie zur Therapie verschiedener solider Tumoren und hämatologischer Malignome eingesetzt.

Wichtige Checkpoint-Moleküle und Inhibitoren

• PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1)
  • Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab
  • Hemmung verstärkt T-Zell-Aktivität gegen tumorspezifische Antigene
• PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1)
  • Inhibitoren: Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab
  • Blockade verhindert Tumorzellen-induzierte Immununterdrückung
• CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4)
  • Inhibitor: Ipilimumab
  • Reguliert frühe T-Zell-Aktivierung durch Blockade kostimulatorischer Signale

Therapeutische Relevanz

• Eingesetzt bei Melanom, NSCLC, Nierenzellkarzinom, HCC und anderen Malignomen
• Hohe Wirksamkeit insbesondere bei Tumoren mit hoher Mutationslast oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
• Potenzielle Nebenwirkungen durch autoimmune Immunreaktionen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Pneumonitis)

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Sie sind durch eine chronische Entzündung mit strukturellen Schleimhautveränderungen und erhöhtem Karzinomrisiko gekennzeichnet.

Pathologische Merkmale

• Morbus Crohn: Transmurale, segmentale Entzündung mit Granulomen, Fissuren und Strikturen (häufig im terminalen Ileum).
• Colitis ulcerosa: Kontinuierliche Mukosa- und Submukosaentzündung mit Kryptenabszessen, Pseudopolypen und Rektumbeteiligung.

Molekulare Mechanismen

• Morbus Crohn: TH1-/TH17-Aktivierung, NOD2-Mutationen
• Colitis ulcerosa: TH2-vermittelte Entzündung, HLA-Varianten

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für Kolorektales Karzinom (v. a. bei Colitis ulcerosa).
• Strikturen, Fisteln (Morbus Crohn) und toxisches Megakolon (Colitis ulcerosa).

Klinische Relevanz

• Histopathologie essenziell zur CED-Diagnostik.
• Dysplasie-Screening bei langjährigem Verlauf.
• Therapie: 5-Aminosalicylate (5-ASA, Sulfasalazin, Mesalazin), Immunsuppressiva, TNF-α- und JAK-Inhibitoren.

Zytokeratin 20 (CK20) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen des Magen-Darm-Trakts, der Urothelschleimhaut und bestimmter Drüsen exprimiert wird. Es zeigt eine zytoplasmatische Färbung und dient als wichtiger immunhistochemischer Marker in der Tumordiagnostik.

Expression in Tumoren

• CK20-positiv:
  • Kolorektale Karzinome (CK20+, CK7- (Rektum 70% CK7+), CDX2+)
  • Magenkarzinome (CK20+, CK7+/-, CDX2+/-, MUC5AC+)
  • Urothelkarzinome (CK20+, CK7+, GATA3+)
  • Merkelzellkarzinome (CK20+, Synaptophysin+, Chromogranin+)
• CK20-negativ:
  • Lungenkarzinome (CK20-, CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK20-, CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK20-, CK7+, PAX8+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK20-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK20-, CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker zur Abgrenzung von gastrointestinalen (CK20+) und nicht-gastrointestinalen Karzinomen (CK20-)
• Kombination mit CK7 zur Differenzierung von Tumorentitäten
• Ergänzung durch weitere Marker wie CDX2 (darmassoziierte Tumoren), GATA3 (urotheliale Tumoren) und TTF-1 (Lungentumoren)

Zytokeratin 7 (CK7) ist ein Intermediärfilamentprotein, das vor allem in epithelialen Zellen exprimiert wird. Es dient als immunhistochemischer Marker zur Differenzierung epithelialer Tumoren und zeigt eine zytoplasmatische Färbung.

Expression in Tumoren

• CK7-positiv:
  • Adenokarzinome der Lunge (CK7+, TTF-1+)
  • Mammakarzinome (CK7+, GATA3+)
  • Ovarialkarzinome (CK7+, PAX8+)
  • Endometriumkarzinome (CK7+, PAX8+, ER+)
  • Gallengangskarzinome (CK7+, CK19+, CA19-9+)
  • Urothelkarzinome (CK7+, CK20+, GATA3+)
• CK7-negativ:
  • Kolorektale Karzinome (CK7- (Rektum 70% CK7+), CK20+, CDX2+)
  • Hepatozelluläres Karzinom (CK7-, HepPar-1+, Arginase-1+)
  • Prostatakarzinom (CK7-, NKX3.1+, PSA+)

Klinische Relevanz

• Wichtiger Marker in der Differentialdiagnostik epithelialer Tumoren
• Kombiniert mit CK20 zur Unterscheidung gastrointestinaler und nicht-gastrointestinaler Karzinome
• Ergänzt durch weitere Marker wie TTF-1 (Lungenkarzinome), PAX8 (gynäkologische Tumoren) und CDX2 (darmassoziierte Tumoren)

Clarithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese wirkt. Es besitzt ein breites Wirkspektrum gegen grampositive Kokken, einige gramnegative Bakterien und intrazelluläre Erreger wie Mykoplasmen und Chlamydien.Clarithromycin-Resistenz

Wirkmechanismus

• Bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms
• Blockiert die Translokation während der Proteinsynthese
• Wirkt bakteriostatisch, kann in hohen Konzentrationen bakterizid sein

Indikationen

• Atemwegsinfektionen (z. B. atypische Pneumonien durch Mycoplasma pneumoniae, Legionellen)
• HNO-Infektionen (z. B. Tonsillitis, Sinusitis, Otitis media)
• Helicobacter-pylori-Eradikation in Kombinationstherapie
• Haut- und Weichteilinfektionen

Resistenzen und Wechselwirkungen

• Kreuzresistenz mit anderen Makroliden (z. B. Erythromycin, Azithromycin)
• Hemmt CYP3A4, dadurch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen

Besondere Hinweise

• Gastrointestinale Nebenwirkungen häufig, selten QT-Zeit-Verlängerung
• Vorsicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

CMV (Zytomegalievirus, humanes Herpesvirus 5 / HHV-5) ist ein DNA-Virus aus der Herpesviridae-Familie. Es persistiert lebenslang im Körper und kann bei Immunsuppression reaktiviert werden. Aus pathologischer Sicht ist CMV besonders relevant bei Organtransplantierten, HIV-Patienten und Frühgeborenen.

Histologische Merkmale

• Charakteristische Einschlusskörperchen: große, eosinophile, meist intranukleäre Einschlusskörper mit perinukleärem Hof („Eulenaugenzellen“)
• Zusätzlich oft zytoplasmatische Einschlusskörper
• Nachweis in verschiedenen Geweben: Darm, Lunge, Leber, Niere, Retina

Pathologische Relevanz

• Gastrointestinaltrakt: CMV-Kolitis mit ulzerierenden Entzündungen, v. a. bei immunsupprimierten Patienten
• Lunge: interstitielle Pneumonie mit Entzündung und Einschlusskörperchen
• Leber: Hepatitis mit Einschlüssen in Endothelien und Hepatozyten
• Plazenta: intrauterine Infektion mit chronisch-entzündlichen Veränderungen

Nachweis

• Histologisch in HE-Färbung, Absicherung durch Immunhistochemie (CMV-spezifische Antikörper)
• In-situ-Hybridisierung oder PCR zum molekularen Nachweis

Klinische Bedeutung

• Wichtiger Erreger schwerer Infektionen bei Immunsuppression
• In der Transplantationspathologie ein häufiger Auslöser von Organabstoßung bzw. Funktionsverlust
• Therapie: Ganciclovir, Valganciclovir

Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit kontinuierlicher Mukosa- und Submukosaentzündung, beginnend im Rektum und potenziell das gesamte Kolon betreffend. Der Verlauf ist variabel mit schubförmigen oder progredienten Formen.

Verläufe

• Schubförmig-remittierend: Häufigste Form, wechselnde Schübe und Remissionen
• Chronisch-rezidivierend: Wiederkehrende Schübe mit unvollständiger Heilung
• Chronisch-progredient: Kontinuierliche Entzündung mit Schleimhautatrophie
• Fulminant: Schwere Kolitis mit Blutungen, toxischem Megakolon

Molekulare Mechanismen

• TH2-vermittelte Entzündung mit erhöhter IL-5- und IL-13-Aktivität
• HLA-assoziierte Prädisposition (HLA-DRB1)
• Erhöhte epitheliale Permeabilität → verstärkte Immunaktivierung

Pathologische Folgen

• Erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom bei langjähriger Erkrankung
• Toxisches Megakolon: Akute Dilatation mit Perforationsgefahr
• Blutungen: Schleimhautfragilität und Ulzerationen

Klinische Relevanz

• Histologische Abgrenzung zu Morbus Crohn
• Regelmäßige Dysplasie-Kontrollen bei chronischer Erkrankung
• Therapie: 5-ASA bei milden, Immunsuppressiva/Biologika bei schweren Verläufen

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, syn. CD152, Gen: CTLA4 auf Chromosom 2q33.2) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Es gehört zur CD28-Familie und wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung, indem es die kostimulatorische Signalgebung hemmt.

Pathologische Relevanz

• CTLA-4/B7-Interaktion: CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an die kostimulatorischen Liganden CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf antigenpräsentierenden Zellen (APCs).
• Immunsuppression: Durch diese Interaktion wird die Aktivierung von T-Zellen gedämpft, was zur Immuntoleranz beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Genetische Varianten von CTLA-4 sind mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert.
• Tumorimmunologie: Tumore nutzen die CTLA-4-vermittelte Immunsuppression, um der körpereigenen Abwehr zu entkommen.

Therapeutische Relevanz

• Checkpoint-Inhibitoren: Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper) blockiert CTLA-4 und verstärkt die T-Zell-Aktivierung.
• Kombinationstherapie: CTLA-4-Inhibitoren werden oft mit PD-1-Inhibitoren (z. B. Nivolumab) kombiniert, um die Immunantwort zu maximieren.
• Indikationen: Ipilimumab ist zugelassen für das Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und Nierenzellkarzinom.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen: Durch verstärkte T-Zell-Aktivierung kann es zu Autoimmunreaktionen kommen (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien).

CTNNB1 (Catenin Beta 1, Chromosom 3p22.1) kodiert für β-Catenin, ein Schlüsselprotein in der Zelladhäsion (über Cadherine) und im Wnt/β-Catenin-Signalweg. Onkogene Mutationen führen zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorentwicklung.

Onkogene Aktivierung

• Nukleäre β-Catenin-Expression als Marker: Normalerweise membranständig/zytoplasmatisch, nukleäre Akkumulation zeigt eine Wnt-Signalweg-Aktivierung an.
• Genetische Veränderungen:
  • CTNNB1-Mutationen (Exon 3): Stabilisieren β-Catenin.
  • APC-Mutationen: Führen zu unkontrollierter β-Catenin-Akkumulation (z. B. kolorektales Karzinom).

Assoziierte Tumoren

• CTNNB1-mutiert: Hepatozelluläres Karzinom, Endometriumkarzinom.
• Wnt-getrieben: Kolorektales Karzinom (APC-Mutationen), Medulloblastom, Desmoide.

Diagnostik

• Immunhistochemie (IHC): - Membranständig/zytoplasmatisch: Normal. - Nukleär: Pathologisch, Hinweis auf Wnt-Signalweg-Aktivierung.
• Genanalysen: Sequenzierung von CTNNB1, APC.

Therapeutische Relevanz

• Ansätze zur Hemmung der Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion in Entwicklung.

COX-2 (Cyclooxygenase-2, auch PTGS2) ist ein induzierbares Enzym der Arachidonsäurekaskade, das bei Entzündungsreaktionen, Gewebeschädigung und Tumorprozessen eine zentrale Rolle spielt. Es wird auf Chromosom 1q31.1 kodiert.

Funktion

• Katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H₂ (PGH₂), dem gemeinsamen Vorläufer aller Prostaglandine und Thromboxane
• PGH₂ wird anschließend durch zellspezifische Enzyme in PGE₂, PGI₂, TXA₂ etc. umgewandelt
• Reguliert Entzündung, Schmerz, Fieber sowie Zellproliferation und Apoptosehemmung

Pathologische Relevanz

• Überexpression in zahlreichen Tumoren, u. a. Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom, Pankreas-, Ösophagus- und Bronchialkarzinome
• Fördert Angiogenese, Invasion, Tumorzellüberleben und Immunsuppression
• Teil des entzündlich-onkogenen Mikromilieus

Klinische Relevanz

• Zielstruktur für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und selektive COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib
• Untersucht in der Krebsprävention, z. B. bei FAP oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
• Immunhistochemische COX-2-Darstellung kann in bestimmten Tumoren diagnostisch oder forschungsrelevant sein

COX-1 (Cyclooxygenase-1) ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym der Prostaglandinsynthese und gehört zur Familie der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthasen. Es katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H₂, einen zentralen Vorläufer für verschiedene Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan A₂.

Physiologische Funktion

• Schutz der Magenschleimhaut durch Förderung der Schleim- und Bicarbonatsekretion sowie Aufrechterhaltung der lokalen Durchblutung
• Regulation der Nierendurchblutung, insbesondere bei vermindertem Blutfluss (z. B. Hypovolämie)
• Förderung der Thrombozytenaggregation über Bildung von Thromboxan A₂
• Stabilisierung physiologischer Funktionen in ZNS, Lunge, Uterus und Magen-Darm-Trakt

Pathologische Relevanz

• Hemmung durch nicht-selektive NSAR wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac → vermindert Prostaglandinsynthese in Magen und Niere
• Folge: Schleimhautschäden, Ulzera, gastrointestinale Blutungen, reduzierte Nierenperfusion
• Im Gegensatz zu COX-2 nicht primär entzündungsinduziert, sondern homöostatisch aktiv

Klinische Relevanz

• Basis für Entwicklung selektiver COX-2-Inhibitoren (z. B. Celecoxib), um COX-1-vermittelte Nebenwirkungen zu vermeiden
• Irreversible COX-1-Hemmung durch ASS in Thrombozyten → antithrombotische Langzeitwirkung
• COX-1 bleibt bei den meisten entzündlichen Reaktionen konstant exprimiert

Darmflora (intestinales Mikrobiom) bezeichnet die Gesamtheit der im Darm lebenden Mikroorganismen, die eine zentrale Rolle in der Verdauung, Immunregulation und Stoffwechselprozessen spielen. Sie besteht hauptsächlich aus Bakterien, aber auch aus Archaeen, Viren und Pilzen.

Zusammensetzung

• Hauptgruppen: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria
• Individuell variabel, beeinflusst durch Ernährung, Genetik und Umweltfaktoren

Funktionen

• Verdauung: Spaltung komplexer Kohlenhydrate, Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA)
• Immunmodulation: Regulation der mukosalen Immunantwort, Toleranzentwicklung
• Schutzfunktion: Verdrängung pathogener Keime durch Kolonisationsresistenz
• Metabolismus: Einfluss auf Glukose- und Fettstoffwechsel, Vitaminproduktion (z. B. K, B12)

Klinische Relevanz

• Dysbiose (Ungleichgewicht der Darmflora) ist mit Erkrankungen wie CED, Reizdarmsyndrom, Adipositas und metabolischem Syndrom assoziiert.
• Therapeutische Ansätze: Probiotika, Präbiotika, Fäkaltransplantation